您所在的位置:老沙信息门户网>健康养生>「魔法子弹」如何诞生?深度揭秘高精尖的抗体偶联药物,缘何成为

「魔法子弹」如何诞生?深度揭秘高精尖的抗体偶联药物,缘何成为

2019-11-08 19:38:22

在医学界,理论效果越好,在现实中就越难实现。至少这条法律适用于抗癌战场。例如,抗体偶联药物(adc)的“灵丹妙药”想要达到“比靶向更强,比化疗更准确”,但它并不是超越的一般作用。

以单克隆抗体靶向药物为例。这是一个真正的巨人。赫赛汀、梅洛韦和安万汀哪一个不是传奇?但现在,已有60多种进入临床阶段,数百种临床前adc正在研究中。这仅仅说明了一点:抗体与药物的结合被认为是抗体加药物所不能做到的。

想知道哪些巨人在竞争adc吗?抱歉,我数不清...

(照片来源:基因泰克)

一些科学家将抗体药物的开发比作爬树和摘苹果[1]。现在每个人都还在树下,而adc在苹果树的顶端。如果你想摘这个苹果,你必须一个接一个地克服复杂和困难,甚至是前所未有的困难。为什么?adc独特的结构和设计决定了这一切。

虽然抗体偶联药物的原理可以用一句简单的话来概括:药物通过化学连接与靶向癌细胞的单克隆抗体偶联,但在这句话中,抗体、接头和药物三部分各有许多奥秘。外行人正在看热闹。你得看着门口。

你想要携带者还是抗体?

原则上,当抗体与药物中使用的抗体结合到癌细胞表面的靶上时,应该能够诱导细胞内吞,让癌细胞吞下自毁性化疗“毒酒”;抗体本身必须具有偶联化疗药物和携带弹头的能力。然而,除了这两篇文章之外,似乎没有一般原则。

协议的复杂性和难度是什么?这并不是说教师的要求宽松,而是抗体偶联药物的开发是多种多样的,几乎每种药物都有其自身的特殊性。很难找到奇点蛋糕的共同点...

例如,尽管它追求“比靶向更强”,但在目前批准的五种抗体偶联药物中,只有艾美妥珠单抗,即t-dm1使用的曲妥珠单抗,能够单独杀死癌细胞。其他四种药物的抗体基本上被用作药物的载体,仅[2]的杀伤效果非常有限。

像曲妥珠单抗一样,它可以作为adc开发的成功平台,而不需要做很多改变,这在单克隆药物中是罕见的。更困难的是,t-dm1在装载药物后仍然保留单一抗原的致死性,这使得它成为adc开发的起始抗体。至少有10种基于曲妥珠单抗的adc已进入[3]临床试验阶段。

猜猜,正在研究的adc的转移价格是多少?

(照片来源:临床癌症研究)

然而,在抗体偶联药物领域,靶向药物所需抗原的高表达并不是绝对的。当使用除t-dm1以外的4种adc治疗血液学癌症时,癌细胞表面抗原的表达水平不一定与治疗效果呈正相关,这与单克隆抗体靶向药物[4]的表达水平非常不同。

甚至决定抗体与抗原结合能力的亲和指数也不是越高越好。研究表明,在靶向同一位点的抗体中,亲和力较弱的抗体能更彻底地穿透实体肿瘤,尽管癌细胞的内吞速度较慢,[5]。显然,必须在渗透和内吞之间找到一个最佳平衡点。

抗体分子的大小和它们是否完全人源化等问题对adc的疗效也有复杂的影响。因此,为adc选择合适的抗体仍有一定的改进空间。仅根据“高度识别和保证内吞”两个原则,并考虑各种因素,很难根据理想类型开发它们。

新一代抗体偶联药物在抗体上发挥了许多新的作用,例如多了一个识别抗原位点,从而结合了更精确的双特异性单克隆抗体[6]。然而,他们的表现仍然需要时间来验证。

如何建立“亲密关系”?

当我们谈完抗体,我们会谈到接头,接头,耦合臂...抱歉,接头这个词的中文翻译是多种多样的,但我们无论如何都在谈论一件事——连接细胞毒性药物和抗体的化学结构。不要低估这个结构。抗体偶联药物的所有方面都受到它的影响。

小连接器不容易标记...你能看见绿色的吗?

(照片来源:aaps在药物科学系列中的进展)

抗体有两个原则,接头也可以总结出两个原则:稳定偶联和快速释放。句子的前半部分意味着耦合需要承受血液循环,并且在到达目标之前不会释放药物。当然,这句话的后半部分是,在药物被吞进癌细胞后,偶联会迅速瓦解,释放癌细胞的“死亡证明”。

然而,连接器中的网关远远超出了这两个原则。为了说明这一点,我们必须首先介绍一些基本原则。目前,用于抗体偶联药物的接头主要利用抗体上的半胱氨酸或赖氨酸残基与药物形成化学键。

例如,对于前面提到的t-dm1,赖氨酸残基被选择用于连接,而半胱氨酸残基被选择用于属于第二代adc的brentuximab vedotin。这种设计优于简单的设计,因为抗体上的残基数量非常大,在制备adc [7]时没有必要特别修改结构。

顺便说一下,这两种药物的接头还有另一个区别:t-dm1使用牢不可破的接头。药物被癌细胞吞噬后,抗体部分发生溶酶体降解,释放DM-1;本妥昔单抗使用可裂解的接头,在蛋白水解后释放负载的药物。

虽然类型不同,但目的是一样的。两个第二代adc的连接器满足稳定性好、释放效率高的要求。然而,这两个指示器并不是由连接器决定的唯一指示器。第一代adc Jim McAb/Ozomi star的退出实际上是在一个小连接器上进行的。

另外,接头通常被溶酶体降解

(照片来源:癌细胞)

接头本身结构不稳定,在酸性环境下易水解,导致药物提前释放,副作用严重。然而,抗体与药物之间的偶联不够,偶联比(DRA-TO-抗体RATION,DAR)也不合适,这也是吉姆单克隆抗体/奥佐米星接头的致命缺陷。

理论上,每种抗体有大约80-100个氨基酸残基可以偶联。事实上,偶联药物的数量一般不超过8种,但是抗体和药物的完全结合并不那么容易实现。在吉姆单克隆抗体/核酶中,50%的抗体是不结合任何药物的裸单克隆抗体[7]。

过多的裸单克隆抗体会明显降低疗效。然而,如果抗体上有太多的药物,就不会有效果。携带过多药物会影响抗体adc的稳定性,导致药物代谢和安全性问题。

连接器上第二代adc最明显的改进是提高了耦合的充分性和比例。裸单克隆抗体与t-dm1和本妥昔单抗的比例仅为5%左右,远低于吉姆单克隆抗体/ozyme,dar值分别为3.5和4。黄金比例为3.5-4也为以后开发的许多新药提供了参考。

然而,第二代adc的连接器并不完善,例如抗体上的特异性结合位置相对随机,裸单克隆抗体的问题也没有完全解决。提高抗体以实现更可控和更有效的位点特异性结合是接头技术[8]最重要的探索方向之一。

位点特异性结合,仍然不太倾向于在抗体上挂太多药物,三到四个就好

(图片来源:抗体疗法)

随着科技日新月异,更多的可能性将被创造出来。例如,一家基于曲妥珠单抗的公司设计了一种新的抗体药物比为1:20的adc,[9]。不幸的是,由于不稳定的影响,这款“印度摩托车”模数转换器的开发提前终止。t-dm1的金比率仍然非常合理。

抗体和药物之间的“亲密关系”真的很难管理。据估计,生儿育女是如此困难。作为adc家族的重要伴侣,细胞毒性药物应满足哪些要求?

选定的“核武器”

当提到细胞毒性药物时,弹头一词经常用在科研论文中。这不是子弹,它是那种携带导弹的弹头,相当于几十万吨梯恩梯。药物在杀死大多数adc中起着主导作用。

虽然科学家们在adc诞生之前就已经发现了各种化疗药物,但是直接应用这些化疗药物开发adc的效果并不是很好。首先,药物必须有一个合适的位置来附着抗体,其次,它必须在内部循环下相对稳定。这是两个基本要求。

然而,最关键的要求是弹头必须足够坚固,至少是传统化疗药物的100-1000倍。(这是一个大脑滋补品对设计师大喊大叫的场景。)如果传统化疗药物是炸弹,抗体偶联药物肯定是核弹。

嘣。嘣。嘘!

(照片来源:pixabay)

选择威力强大的弹头是由于抗体偶联药物作用机理的特殊性。尽管抗体携带化疗药物使其更具选择性,但最终只有约1%的药物能被癌细胞成功吞服,而未吞服的药物对癌细胞的致死性有限。

因此,抗体携带的药物必须“少而精”,像科幻小说中的浓缩炸弹一样强大,在癌细胞中造成巨大的爆炸。传统的化疗药物不仅力量薄弱,而且当装载抗体时甚至可能无效,这使得弹头的选择更加困难[11]。

目前,已批准的五种抗体偶联药物分为三类弹头:刺孢霉素、金他汀类药物和美登类药物,后两种是随后开发的新药中比例最大的。

让我们以t-dm1,也就是曲妥珠单抗(T)后面的dm-1所使用的麦德辛为例,进一步讨论弹头内部的入口。美狄星最初是作为化疗药物从非洲的一种植物中提取出来的,但是为什么选择它来开发t-dm1呢?

根据化学疗法的原理,甲氧酮是微管蛋白活性的抑制剂,它可以防止癌细胞在有丝分裂期间正常形成纺锤体丝,从而停止分裂并杀死癌细胞。是的,这就是广泛用于乳腺癌治疗的紫杉醇的工作原理。

有些小说经常说“神秘的非洲毒药”,对吗?

(照片来源:pixabay)

同样的机制并不意味着梅登索可以独自创造辉煌。尽管它在实验室中显示出100倍和1000倍的致死率,但它缺乏对癌细胞的选择性,在早期临床试验中造成严重的副作用,最终未能在实践中应用[12]。

然而,在研发曲妥珠单抗的基因泰克传奇团队看来,使用美狄星作为基于曲妥珠单抗的adc药物是最合适的。使用与紫杉醇相同的原理,携带抗体后,更强的致死性、副作用和选择性问题将减少。简而言之,一个词是完美的搭配。

然而,t-dm1使用的弹头实际上应该被称为“梅登索类似物”(Medenso类似物),因为它经历了人工结构改造和半合成。这原本是为了解决甲氧酮天然来源有限、缺乏结合抗体位点和稳定性这三个主要问题,但科学家发现,这种修饰也增强了甲氧酮[11的致死性!

在曲妥珠单抗的基础上,甲氧酮类似物真正实现了优势,避免了劣势,充分发挥了其杀伤力。结合曲妥珠单抗本身的抗癌效果,这个黄金搭档很难成功。临床试验的结果也证实了科学家思维的成功。

这在her2乳腺癌的二线治疗中最为明显。与her2靶向药物拉帕替尼化疗相比,t-dm1不仅在生存期等疗效指标方面表现出色,而且将治疗引起的严重副作用的发生率降低了16%[13]。抗体偶联>靶向化疗的理论优势已经真正转化为现实。

不要做临床,永远不要想什么样的惊喜或...害怕吗?

(照片来源:freerange)

许多科学家说抗体偶联药物是抗癌药物发展最快的领域,也是知识更新最快的领域。现有adc的成功更像是漫长旅程的第一步。然而,这些前辈通过智慧和艰苦努力积累的“技术壁垒”不可低估。

为了实现这些宏伟目标,如通过adc转化免疫微环境和杀死肿瘤间质细胞用于广谱抗癌,我们必须继续升级抗体、接头和药物弹头。虽然每一部分似乎都有无限的挖掘空间,科学探索并不黑暗,但也有逻辑和内在规律。

即使是一个传奇团队写的t-dm1,在实验室刷完癌细胞并挑战病人的大老板后,也被一步步杀死。俗话说,在你学会飞之前,你必须学会走路。

参考:

《下一代抗体药物:追求‘悬而未决的果实’[》。《自然评论药物发现》, 2018,17(3): 197。

[2]比尔勒. m . j .,摩尔. k . n .,槟榔,等.基于抗体-药物缀合物的治疗学:科学现状[.jnci:国家癌症研究所杂志,2019,111(6): 538-549。

3.junttila t,li g,parsons k,等人的曲妥珠单抗-dm1 (t-dm1)保留了曲妥珠单抗的所有作用机制,并有效地抑制对拉帕替尼不敏感的乳腺癌的生长[j]。乳腺癌研究和治疗,2011,128(2): 347-356。

[4]霍夫曼,顾本博,约瑟夫,d . h .等.抗体药物缀合物的设计和功能的抗体结构和工程考虑([j .)。onco免疫技术,2018,7(3): e1395127。

5.rudnick s i,lou j,shaller c c,等.亲和力和抗原内化对实体肿瘤中抗her2抗体摄取和渗透的影响[j]。癌症研究,2011,71(6): 2250-2259。

[6]李俊英,佩里·s·r,穆尼兹-麦地那v,等.双组分her2靶向抗体-药物缀合物在对her2靶向治疗难治或无资格的初级模型中诱导肿瘤消退[.癌细胞,2016,29(1): 117-129。

7.beck a,goetsch l,dumontet c,等.下一代抗体-药物缀合物的策略和挑战[.《自然评论药物发现》, 2017,16(5): 315。

8 .抗体结合和制剂[。抗体治疗学,2019,2(1): 33-39。

9.yurkovetskiy a v,yin m,bodyak n,等.基于聚合物的抗体-长春花碱药物缀合物平台:表征和临床前疗效[j]。癌症研究,2015,75(16): 3365-3372。

引用该论文李建华,李建华,李建华,李建华,李建华,李建华,李建华,李建华,等。临床癌症研究,2011,17(20): 6389-6397。

11.lambert j m, chari r v j. ado-trastuzumab emtansine (t-dm1): an antibody–drug conjugate (adc) for her2-posi

安徽快三 甘肃十一选五投注 江苏快3投注

作者:匿名 

© Copyright 2018-2019 jandraart.com 老沙信息门户网 Inc. All Rights Reserved.